Гиперчувствительность к нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВС)

Гиперчувствительность к нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВС)-классификация, диагностика и лечение: обзор EAACI/ENDA и GA2LEN/HANNA

  На НПВС приходится от 21 до 25% из всех зафиксированных случаев нежелательных реакций на лекарства, как иммунного, так и не иммунного характера. Клинически, чаще всего, подобные реакции проявляются в виде приступа бронхиальной астмы, рино-синусита, анафилаксии или крапивницы, а так же разнообразием отсроченных кожных и орган-специфических реакций. Пошаговый подход к диагнозу гиперчувствительности к НПВС включает клиническую историю, тестирование in vitro и провокационные тесты с виновным препаратом. Результатом такого подхода должно стать письменное заключение, обеспечивающее пациента информацией касательно запрещённых и разрешённых для данного конкретного человека препаратов.

  Различают такие нежелательные реакции на НПВС: чувствительность, псевдоаллергия, идиосинкразия и непереносимость. Всё же, наиболее правильным, можно назвать термин «Гиперчувствительность». В зависимости от времени развития, симптоматики и предполагаемого механизма развития выделяют несколько подтипов гиперчувствительности к НПВС:

1) по времени наступления: острые (от нескольких минут до нескольких часов после употребления), отсроченные (более 24 часов после употребления)

2) по клиническим проявлениям: ринит/астма, крапивница/ отёк Квинке, анафилаксия-протекают по острому типу и в патогенезе развития учавствует или IgE-опосредованный механизм, или подавление COX-1, или неизвестный механизм. Как правило, в анамнезе у таких пациентов есть астма, ринит, назальный полипоз или другая атопия.

Атак же: фиксированные высыпания, тяжёлые формы буллёзных кожных реакций, макуло-папулярные высыпания, пневмониты, асептический менингит, нефрит, контактный дерматит, фотодерматит. Такие проявления развиваются по отсроченому типу и в механизме их развития  принимают участие  Т-клеточные реакции по цитотоксическому типу с вовлечением натуральных килеров и других клеток воспаления.

3) По типу реакций: к одному препарату; к перекрёстным внутри группы препаратам; и к можеству НПВС.

  Перекрёстные типы гиперчувствительности к НПВС:так называемые аспирин-провоцируемые респираторные заболевания.

Определение. Наличие гиперчувствительности к аспирину+заболевание верхних дыхательных путей (назальный полипоз)+заболевание нижних дыхательных путей (астма). Присутствие этих трёх заболеваний позволяет говорить об аспириновой триаде.

Патомеханизм. Механизм гиперчувствительности к аспирину и другим НПВС не иммунологический, а скорее связан с фармакологическими свойствами данных препаратов, а именно подавлением СОХ-1: фермента, метаболизирующего арахидоновую кислоту до простагландинов, тромбоксанов и простациклинов.

Клинические проявления. У пациентов с аспириновой триадой после употребления НПВС  в течение 30-120 минут появляется заложенность носа, ринорея, затем присоединяется затруднение дыхания и бронхоспазм. Респираторные симптомы, как правило, сопровождаются глазными, кожными (крапивницей, отёком Квинке) и симптомами со стороны ЖКТ. Пороговой дозой аспирина при оральной нагрузке считается минимальная доза, вызывающая значительное снижение в показателях FEV1, и может колебаться от 10мг до 600мг.

Фоновые заболевания. Типичным пациентом с аспирин-провоцирумым респираторным заболеванием можно представить женщину 30-40 лет с астмой и/или хроническим риносинуситом, осложнённым рецидивирующим назальным полипозом. У пациентов, страдающих гиперчувствительностью к аспирину, астма протекает тяжелее с более высокой потребностью пациентов в ингаляционных кортикостероидах. Кроме того, у таких больных обострения астмы чаще могут угрожать жизни.

Диагноз. Ставят на основании имеющейся истории обострения, спровоцированного приёмом аспирина или другими НПВС. У пациентов с сомнительной клинической картиной проводят провокационные тесты для подтверждения или исключения гиперчувствительности. Предложенные тесты in vitro не показали эффективности.

Провокационные тесты с НПВС. Хотя чувствительность оральной, ингаляционной и назальной аспириновой нагрузки 89%, 77-90% и 80-86,7% соответственно, золотым стандартом принята оральная нагрузка. Такая проба проводится только под наблюдением опытного специалиста и при доступности реанимационного оборудования.      Противопоказанием к проведению пробы является обострение астмы, или снижение показателей FEV1 ниже 70%. В таком случае рекомендована назальная проба, которая может проводиться в условиях поликлиники.

Согласно протоколам, для проведения  оральной нагрузки с аспирином необходимо два дня: в первый день назначают 4 капсулы плацебо, а на второй день 4 дозы аспирина по нарастанию до максимальной 500мг либо до развития клинических проявлений гиперчувствительности. И плацебо, и аспирин назначаются с 1.5-2х часовым интервалом и FEV1 измеряется в начале и в течение каждых 30 минут. Уменьшение показателей на 20% и более и/или клинические проявления после применения аспирина говорят о положительной пробе.

Ингаляционная нагрузка представляет собой назначение нарастающих доз лизин-аспирина с помощью дозо-контролирующего небулайзера через каждые 30 минут с проверкой  показателей FEV1 каждые 10 минут после каждой дозы аспирина. Критерии положительной пробы соответствуют таковым при оральной нагрузке.

При назальной нагрузке, которая проводится с применением нарастающих доз лизин-аспирина, результат оценивается по назальным симптомам и дополнительно одним из объективных методов: акустической ринометрией, активной передней риноманометрией или измерением пикового назального потока вдоха.

In vitro. Существует несколько методов, но все они не могут быть предложены для подтверждения диагноза. В некоторых случаях проводятся:сульфидно-лейкотриеновый тест, тест активации базофилов и ASPIT-тест.

Лечение. НПВС такие, как индометацин, напроксен, диклофенак и ибупрофен, которые являются сильными ингибиторами СОХ-1, в значительной степени ухудшают симптомы заболевания у аспирин-гиперчувствительных пациентов. Таким образом, при наличии гиперчувствительности к одному из препаратов НПВС, не рекомендуются к применению другие препараты этой группы, являющиеся сильными ингибиторами СОХ-1. С другой стороны, НПВС  со слабо выраженной способностью подавлять СОХ-1, такие, как ацетаминофен( парацетамол) и селективные ингибиторы СОХ-2, могут быть назначены таким пациентам. Низкие дозы парацетамола (менее 500мг) считаются относительно безопасными, но перед применением необходимо провести оральную нагрузку. Более высокие дозы связаны с худшей переносимостью. Селективные ингибиторы СОХ-2 мелоксикам и нимесулид, как правило, хорошо переносятся. Перед назначением также проводится оральная нагрузка.

Десенсибилизация. Повторяемое назначение аспирина может вызвать толерантность к препарату. Для поддержания десенсибилизации пациенту необходимо принимать аспирин регулярно, то есть ежедневно, так как толерантность исчезает в течение 2-5 дней после перерыва в приёме препарата. Десенсибилизация рекомендована пациентам, которым показано применение аспирина для лечения ишемической болезни сердца или при ревматических заболеваниях. Более того, у таких пациентов отмечается снижение потребности к ингаляционным стероидам, облегчаются симптомы риносинусита, реже возникает необходимость в полипэктомии.

Перекрёстная гиперчувствительность к НПВС:

Редкие случаи перекрёстной гиперчувствительности:

Хорошо переносимые препараты:

Крапивница, отёк Квинке, связанные с  применением  НПВС

Определение. У некоторых пациентов с хронической крапивницей применение аспирина может вызвать обострение заболевания или даже развитие отёка Квинке.

Патомеханизм. Так как пациенты с НПВС- индуцированной крапивницей перекрёстно реагируют  только с СОХ-1 ингибиторами, было предположено, что механизм заболевания сходен с таковым при аспирин-провоцируемых заболеваниях. Согласно этой гипотезе, подавление СОХ-1 может привести к снижению продукции защитных простогландинов, что в свою очередь приводит к активации высвобождения медиаторов из воспалительных клеток в коже.

Клинические проявления. Симптомы крапивницы появляются обычно через 1-4 часа после приёма внутрь, хотя были описаны случаи и в течение 15 минут, и через 24 часа после употребления. Кожные высыпания обычно исчезают в течение нескольких часов, но иногда могут сохраняться  до нескольких дней.

Диагноз. Кожные пробы с НПВС не проводятся!  Тесты in vitro не рекомендованы!

Оральная нагрузка является золотым стандартом  для постановки диагноза. Проводится  плацебо-контролируемо, через 2 недели после стойкого отсутствия каких-либо высыпаний на коже. В первый день назначается 4 капсулы плацебо с интервалом в 1.5-2 часа, на второй день дают аспирин в нарастающих дозировках: 71, 117, 312, 500мг с интервалом в 1.5-2 часа, вплоть до 1000мг. Нагрузка прерывается, если появляется кожная реакция или другие симптомы гиперчувствительности. Большинство пациентов реагируют на дозы аспирина от 325 до 600мг, а время появления высыпаний обычно более одного часа.

Тактика ведения. Рекомендации близки к таковым при аспирин-провоцируемых респираторных заболеваниях, то есть ингибиторы СОХ-1 должны быть исключены из применения. Парацетамол хорошо переносится в 89.8% случаев. Но, всё же, перед  тем, как рекомендовать какой либо препарат, необходимо провести оральную пробу под контролем плацебо.

Тщательное избегание аспирина и других НПВС, однако,  не улучшает течение хронической крапивницы. Антилейкотриеновые совместно с антигистаминовыми препаратами могут дать положительные результаты у пациентов с гиперчувствительностью к НПВС.

Крапивница/отёк Квинке при применении различных НПВС

Определение. Крапивница или отёк Квинке у ранее здоровых пациентов без фоновых кожных заболеваний или астмы.

Патомеханизм. Ig-E опосредованный механизм маловероятен, так как пациенты реагируют на препараты, сильно отличающиеся по химическому составу. Скорее всего, механизм связан с непосредственным подавлением СОХ-1.

Клиническая картина. Чаще всего проявляется крапивницей и отёком Квинке лицевой локализации, которые возникают от нескольких минут, до 24 часов после применения препарата.

Ведение пациентов. До 80% пациентов с аллергией к НПВС хорошо переносят парацетамол и нимесулид и могут быть рекомендованы после проведения оральной пробы.

Аллергические реакции на один из препаратов среди НПВС

Определение. Крапивница, отёк Квинке и другие аллергические проявления на единственный препарат из НПВС или на несколько химически сходных препаратов внутри группы.

Патомеханизм. Пациенты с такой гиперчувствительностью хорошо переносят другие НПВС химически не сходные с повинным препаратом. Клинические проявления и время развития таких реакций подразумевает Ig-E опосредованный механизм развития. Положительные кожные тесты или выявление специфических Ig-E в крови подтверждает диагноз. Особенно часто подобный механизм развивается на пирозолоновые производные.

Клинические проявления. Генерализованная крапивница и/или отёк развиваются в течение нескольких минут после употребления внутрь. Прогрессирование до анафилактических реакций, включая шок описаны в практике.Чаще всего анафилаксия связана с применением пирозолоновых производных, парацетамола, ибупрофена, диклофенака и напроксена.

Диагностика. Определение  специфических иммуноглобулинов по крови считается менее практичным, чем кожные тесты.

Лечение. Строгое избегание  виновного препарата и химически сходных аналогов. Десенсибилизация не рекомендована. Назначение альтернативных НПВС возможно только после проведения оральных плацебо контролируемых проб на толерантность.

                             Отсроченные реакции на НПВС

Определение. Кожные и системные реакции, включая другие органы, развившиеся  через 24 часа и более после употребления лекарства. Симптомы обычно начинаются через несколько дней (а иногда и недель) применения препарата, в то же время после повторного применения симптомы развиваются раньше.

Патомеханизм. Отсроченный тип гиперчувствительности к НПВС, по видимому, вовлекает иммунологические механизмы, которые могут быть классифицированы, как четвёртый тип с доминирующей ролью цитотоксических Т-клеток.

Клинические проявления. Кожные реакции являются наиболее частыми.

Фиксированные лекарственные реакции. Составляют 10% от всех реакций на лекарства и именно НПВС среди самых частых причин подобных симптомов. Пирозолоны, пироксикам, парацетамол, аспирин, мефенаминовая кислота, диклофенак, индометацин, ибупрофен, напроксен и нимесулид причасны к фиксированным лекарственным реакциям.

Тяжёлые буллёзные кожные реакции. Синдром Стивена-Джонсона и Токсический Эпидермальный Некролиз редкие, но очень тяжёлые кожные реакции с высоким процентом смертности. Симптомы могут развиться через 1-8недель после применения лекарственного средства. Оксикамы являются наиболее частой причиной.

Макулопапулярные реакции. Встречаются чаще всего.

Пневмониты. Некоторые НПВС: ибупрофен, напроксен  могут вызывать пневмониты. В таких случаях должна быть проведена тщательная дифференциальная диагностика. Как правило, для положительного эффекта достаточно прекратить приём повинного препарата, но в некоторых случаях приходится применять системные кортикостероиды.

Асептический менингит.  Чаще всего в связи с этим заболеванием упоминается ибупрофен, особенно у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани.

Нефрит. У пожилых пациентов без нарушения функции почек в анамнезе НПВС могут спровоцировать резкое ухудшение в связи с развитием иммунологического интерстициального нефрита. Симптомы острой почечной недостаточности, протеинурии и нефротического синдрома обычно развиваются через 2-3 недели от начала приёма препарата. НПВС могут вызвать гломерулопатии, нефропатии с минимальными изменениями, мембранозный гломерулонефрит или фокальный склероз. Эозинофилия в периферической крови наблюдается у половины пациентов.

Контактный дерматит и фотодерматит. Топические  НПВС: кетопрофен чаще других.

Диагностика.

Диагностика отсроченных реакций на НПВС основана на клинической картине, применении патч-тестов. Биопсия кожи и гистопатологическое исследование применяется в тяжёлых случаях для дифференциальной диагностики.

Тест трансформации лимфоцитов может быть использован, хотя ценность теста неоднозначна.

Повторная нагрузка, как правило, оральная, считается золотым стандартом, но противопоказана в тяжёлых случаях.

Лечение. Немедленное прекращение приёма подозреваемого препарата, что в свою очередь снижает риск развития летальных реакций. Симптоматическое лечение включает в себя применение системных кортикостероидов и антигистаминовых препаратов.

Пациенты с синдромом Стивена-Джонсона и Токсическим Эпидермальным Некролизом должны лечиться в отделении интенсивной терапии с ведением пациентов как ожоговых. Не существует специфической фармакотерапии, и использование кортикостероидов, плазмафереза, внутривенного иммуноглобулина и иммуносупресантов, неоднозначно.
Недавно было предложено для лечения использовать Опухоль-Некротический Фактор-альфа (инфликсимаб) при Токсическом Эпидермальном Некролизе.

Гиперчувствительность к НПВС у детей

Несмотря на более редкие случаи гиперреактивности к НПВС у детей, входят в тройку наиболее часто вызывающих побочные реакции. Распространённость гиперчувствительности составляет 0.3% среди здоровых детей, а гиперчувствительность к аспирину среди астматиков составляет около 5%.

Все формы гиперчувствительности, наблюдаемые у взрослых, встречаются и у детей.

Диагностика. К сожалению, не существует универсального алгоритма для  выявления и подтверждения лекарственной аллергии к НПВС. Однако, упрощённый процесс включает в себя сбор клинической истории, тестирование in vitro и провокационные тесты. Таким образом, подытожив вышесказанное, рекомендовано:

1. Диагностика и лечение должны варьировать в зависимости от подозреваемого механизма развития.       
2. Кожные тесты и диагностика in vitro должны прводиться в случае подозрения IgE опосредованного механизма.
3. Диагноз должен быть подтверждён провокацией с подозреваемым препаратом, если нет противопоказаний.
4. Безопасность альтернативного  НПВС должна быть подтверждена оральной пробой.
5. Повинные препараты строго исключаются из применения.
6. Лечение должно включать письменные рекомендации по применению альтернативных препаратов НПВС.

Журнал «Аллергология» Издание 66, 7 номер

Авторы M.L. Kowalski, J.S. Makowska, M. Blanca, S.Bavbek, G. Bochenek, J. Bousquet and other.

Подготовила перевод статьи Ярмолинская О.Е.