Бронхиальная астма и ожирение: совпадение или закономерность?

По материалам статьи В.Н. Цибулькиной, Н.А. Цибулькина. Казанский государственный университет
https://pmarchive.ru

Сочетание бронхиальной астмы и ожирения является актуальной проблемой практического здравоохранения. Современные научные данные подтверждают наличие у ожирения системного провоспалительного эффекта. В статье рассматриваются основные особенности течения астмы у пациентов с ожирением, а также возможные патофизиологические механизмы влияния избыточного количества жировой ткани в организме на характер течения бронхиальной астмы.

В настоящее время бронхиальная астма как одно из наиболее часто встречающихся заболеваний представляет собой серьезную и все более нарастающую угрозу общественному здоровью. По приблизительным оценкам, ее распространенность в разных странах составляет на сегодняшний день от 3 до 15% населения, причем в экономически развитых государствах за последние три десятилетия число больных с этим диагнозом возросло более чем втрое (1). Вместе с тем исследования показывают, что в тех же регионах мира, где происходит увеличение заболеваемости астмой, среди населения наблюдается и прогрессирующий рост числа лиц с избыточным весом разной степени выраженности.

На сегодняшний день накоплен достаточно большой объем научных данных, которые подтверждают наличие определенной взаимосвязи между бронхиальной астмой и ожирением. Показано, в частности, что наличие ожирения сочетается с более высокой частотой возникновения астмы, а также с более высокой степенью тяжести ее течения (2). Несмотря на немалое количество исследований, посвященных этой проблеме, среди специалистов до сих пор нет единого мнения о том, является ли это сочетание простым совпадением или эти состояния каким-то образом связаны друг с другом по патогенезу.

Клинические исследования, посвященные анализу течения астмы при сопутствующем ожирении, продемонстрировали ряд типичных черт, присущих данной группе пациентов. В частности, было выявлено, что это, как правило, лица более старшего возраста, с наличием различной сопутствующей патологии. Имеются также указания на то, что ассоциированность астмы и ожирения более характерна для женщин. Предполагается, что это может быть связано как с зависимостью течения астмы от изменений гормонального фона, так и с особенностями механизма взаимосвязи этих заболеваний с учетом исходной специфики метаболизма жировой ткани у женщин (3). Вместе с тем данная проблема присутствует и в педиатрической практике, особенно в связи с тем, что сочетанная эпидемия астмы и ожирения в развитых странах проявляется наиболее наглядно именно в детском возрасте (4).

Однако самой существенной и наиболее клинически значимой особенностью течения астмы у больных с ожирением считается наблюдаемая у них меньшая эффективность базисной терапии с использованием ингаляционных глюкокортикостероидов (И-ГКС), что нередко требует повышения суточной дозы применяемых препаратов и препятствует ожидаемому снижению тяжести заболевания в процессе лечения (5). Более того, наличие ожирения, в зависимости от степени его выраженности, повышало от двух до четырех раз частоту госпитализации пациента по поводу обострения астмы в течение года по сравнению с нормальной массой тела при равной степени тяжести заболевания. Сходным образом доля пациентов, вынужденных хотя бы раз в течение месяца прибегать к системной кортикостероидной терапии, оказалась при ожирении почти вдвое выше.

В соответствии с требованиями современных стандартов лечения астмы, препараты из группы И-ГКС регулярно используют более 90% пациентов с астмой персистирующего течения, причем в равной мере вне зависимости от наличия или отсутствия ожирения (6). Совершенно иначе обстоит дело с оральными кортикостероидами. Хотя и нечастые, но регулярные с точки зрения длительной терапии эпизоды использования системных кортикостероидов у пациентов с ожирением, встречаются почти вдвое чаще по сравнению с лицами с нормальной массой тела (7). Очевидно, что в данном случае речь идет о существенно меньшей степени контроля астмы препаратами базисной терапии, в том числе и из группы И-ГКС.

Более высокая частота обострений течения астмы у больных с ожирением также неизбежно приводит к увеличению применения бронхолитических препаратов из групп бета-агонистов, холинолитиков или их комбинации в качестве средств неотложной помощи (8). Для пациентов старших возрастных групп, к которым преимущественно и относятся больные астмой с ожирением, побочные эффекты бронхолитиков на сердечно-сосудистую систему могут оказаться достаточно серьезным препятствием к их повседневному применению или даже стать источником дополнительных сопутствующих заболеваний.

В этой связи следует отметить, что рядом исследователей было выявлено, что наличие ожирения также влияет и на субъективную переносимость пациентами с астмой своего заболевания. В частности, оно существенно понижало показатели качества жизни. Пациенты с ожирением имели достоверно худшие результаты, чем лица с нормальным весом, а доля лиц с качеством жизни ниже среднего была среди тучных больных более чем вдвое выше.

Специалисты полагают, что данная закономерность может иметь в своей основе несколько различных причин. Наиболее простым объяснением является предположение о том, что ограничение дыхательных движений грудной клетки, свойственное тучным людям, становится основным механизмом усугубляющего воздействия ожирения на течение астмы. В этой связи, возникновение одышки во время двигательной активности у тучных пациентов может быть истолковано как проявление астмы. Основные показатели функционального состояния легких у тучных больных с астмой оказываются обычно хуже, чем у пациентов с аналогичной степенью тяжести заболевания, но без избыточного веса (8).

Не исключается также, что определенную роль в наблюдаемом отличии клинического течения астмы у лиц с ожирением может играть гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ). Как известно, она является не только одним из наиболее частых сопутствующих заболеваний при астме, но и считается одним из значимых факторов ее развития (9). У больных астмой с ожирением ГЭРБ, встречается, по разным данным, почти в половине всех случаев по сравнению с одной третью случаев среди пациентов с нормальным весом. Следует отметить, что это заболевание, в целом, характерно как для ожирения, так и для астмы в отдельности, причем в последнем случае оно играет, по-видимому, еще и патогенетическую роль.

Все перечисленное выше послужило поводом для более углубленного исследования проблемы сочетания астмы и ожирения, которая, таким образом, оказалась на стыке двух направлений научного поиска - с одной стороны, это изучение метаболической патологии, ярким проявлением которой является ожирение, а с другой, дальнейшая разработка концепции бронхиальной астмы как хронического заболевания, сопровождающегося персистирующим воспалением.

Исследования в этом направлении, проведенные в течение последнего десятилетия, привели к формированию доказанной и на сегодняшний день уже общепринятой концепции ожирения как системного явления, сопровождающегося рядом признаков устойчивого, хотя и невысокого по интенсивности, воспалительного процесса (10). Было, например, продемонстрировано, что патологические компоненты, объединенные понятием метаболического синдрома, имеют в своем патогенезе много общих черт, связанных с явлениями активации воспалительных явлений в ряде органов и тканей, включая жировую и мышечную ткань (11).

Очевидно, что наличие хронических персистирующих воспалительных явлений не может не повлиять на течение других патологических состояний, содержащих в своем патогенезе воспалительный компонент большей или меньшей степени выраженности (12). К таковым, безусловно, может быть отнесена и бронхиальная астма. Преимущественная связь именно этого заболевания с ожирением становится более очевидной, если подробнее рассмотреть механизмы воспалительных явлений, возникающих при чрезмерном накоплении в организме жировой ткани.

В многочисленных исследованиях было продемонстрировано, что специфическими для воспалительного процесса при наличии ожирения являются следующие признаки:

- включение внутриклеточных сигнальных путей, отвечающих за воспалительную активацию клеток;

- экспрессия поверхностных мембранных структур и рецепторов, участвующих в межклеточных взаимодействиях при формировании воспаления;

- выработка цитокинов, стимулирующих дальнейшее развитие и поддержание воспалительного ответа;

- формирование маркеров острой фазы, характеризующих распространенность и клиническое значение воспалительного процесса (12).

Вышеперечисленные свойства проявляются в клетках различных типов, но в основном это касается клеток жировой ткани и иммунной системы (13, 14). В частности, было показано, что при ожирении происходит существенная пролиферация клеток макрофагального типа в жировой ткани. При этом в ней повышаются уровни продукции таких провоспалительных цитокинов, как фактор некроза опухоли альфа (ФНО-а) и один из факторов хемотаксиса моноцитов.

Предполагается, что в условиях ожирения структурные элементы жировой ткани находятся в состоянии нарастающей гипертрофии и постоянного оксидативного стресса, вызванного, в частности, токсическим воздействием промежуточных продуктов метаболизма жирных кислот (15). Это приводит к активации внутриклеточных сигнальных систем в адипоцитах и экспрессии указанных выше факторов, осуществляющих хемотаксис макрофагов и способствующих их миграции в жировую ткань. Последние, в свою очередь, активируют и далее усиливают воспалительные процессы во всей жировой ткани организма (16). В дальнейшем происходит генерализация воспаления с повышением синтеза таких провоспалительных цитокинов, как интерлейкин-1-бета (ИЛ-1В) и интерлейкин-6 (ИЛ-6), а также С-реактивного белка (СРБ) (17).

Таким образом, большие объемы жировой ткани становятся постоянным источником значительных количеств провоспалительных цитокинов, синтезируемых как самими адипоцитами, так и мигрировавшими в жировую ткань макрофагами, что приводит к формированию и поддержанию в организме хронического вялотекущего воспалительного процесса. Особенность данного воспаления заключается в том, что оно не вполне соответствует общепринятому патофизиологическому представлению об этом процессе. Для его описания были даже предложены специальные термины, такие как мета-воспаление или пара-воспаление. Его характерной чертой можно считать невысокую интенсивность, не дающую прямых клинических симптомов, но, в то же время, выраженную системность, т.е. воздействие на широкий спектр органов и тканей, приводящее к изменению их метаболизма, нарушению их функции и параллельной активации в них реакций иммунной системы.

Все перечисленные цитокины, являясь продуктами синтеза активированных макрофагов, обладают, в свою очередь, способностью стимулировать активность других клеточных элементов иммунной системы, что ведет к последующему дальнейшему усилению воспалительного ответа. В этой связи одной из наиболее важных мишеней провоспалительных цитокинов, синтезируемых макрофагами и адипоцитами, являются Т-хелперы, регуляторные субпопуляции Т-лимфоцитов, осуществляющие контроль за характером, направленностью и интенсивностью иммунного ответа. В настоящее время выделяют два типа Т-хелперов, различающихся по спектру свойственных им регуляторных функций, это Th-1 тип, контролирующий клеточные формы иммунного ответа, и Th-2 тип, регулирующий гуморальный компонент иммунного ответа (18).

Воспаление, генерируемое активированными макрофагами при ожирении, не связано с проникновением в организм чужеродного агента и, следовательно, не имеет специфической антигенной направленности и не связано с синтезом специфических антител. Однако, один из цитокинов, продуцируемых активированными макрофагами в жировой ткани, а именно ИЛ-6, обладает способностью стимулировать реакции, контролируемые Т-хелперами типа Th-2 (19). Это дает основания предполагать, что иммунные реакции, опосредованные Th-2 хелперами, могут усиливаться или как минимум существенным образом изменяться под воздействием постоянного избыточного синтеза ИЛ-6 у пациентов с ожирением.

Значение этого взаимодействия становится более понятным, если принять во внимание тот факт, что бронхиальная астма является как раз тем заболеванием, чей патогенез включает в себя как хроническое персистирующее воспаление, локализующееся в стенках дыхательных путей, так и смещенность регуляторного профиля Т-хелперов в направление реакций типа Th-2, т.е. гуморального иммунного ответа. Именно непропорционально высокий уровень синтеза иммуноглобулинов класса E (IgE) считается в настоящее время одним из факторов развития атопической бронхиальной астмы.

ФНО-а, уровень которого существенно повышен при ожирении, также играет роль в отдельных звеньях патогенеза бронхиальной астмы, усиливая воспалительные явления в стенке бронхов. Таким образом, молекулярно-клеточные механизмы, участвующие в патогенезе как ожирения, так и астмы, во многом совпадают и, следовательно, существует большая вероятность того, что они могут иметь друг на друга определенное взаимное влияние (20).

При ожирении, помимо перечисленных выше цитокинов, непосредственно участвующих в инициации и регуляции воспалительных реакций, одну из ключевых ролей играет лептин. Этот белок с гормональными функциями синтезируется в жировой ткани и обеспечивает передачу в гипоталамус сигнала о достижении необходимого уровня насыщения во время приема пищи и, тем самым, способствует подавлению чувства голода (21). Лептин был открыт в середине 90-х годов прошлого века, но его функция на сегодняшний день остается все еще не вполне понятной. Сывороточный уровень лептина зависит в основном от количества жировой ткани и, следовательно, у лиц с ожирением оказывается закономерно повышенным.

Однако функции лептина также включают в себя влияние на регуляторные внутриклеточные механизмы. В частности, было показано, что он обладает свойствами повышать уровень фактора роста сосудистого эндотелия и изменять функцию регуляторных клеток иммунной системы (22). Связь лептина с воспалением также подтверждается обнаружением его повышенных сывороточных концентраций при хронических воспалительных процессах, включая бронхиальную астму. Кроме того, увеличение сывороточных концентраций лептина при наличии сенсибилизации сопровождается нарастанием уровня продукции цитокинов, обеспечивающих развитие иммунного ответа по Th-2 типу. По-видимому, лептин имеет возможность влиять на течение астмы через различные звенья ее патогенеза: это и регуляторное звено, связанное с активацией определенных субпопуляций лимфоцитов, и эффекторное звено, определяющее развитие клинических явлений бронхиальной обструкции.

Менее специфическим, но не менее весомым признаком системной воспалительной реакции, может считаться повышение уровня С-реактивного белка (СРБ), наблюдаемое как при астме, так и при ожирении (23). Сывороточные концентрации СРБ оказываются повышенными при изолированном наличии астмы более чем трехкратно против нормы, однако, при сочетании астмы с ожирением этот показатель повышался в еще большей степени, достигая более чем шестикратного увеличения. Это позволяет предполагать, что воспалительные процессы, существующие в обоих случаях, оказывают друг на друга взаимно усиливающее влияние.

Таким образом, как показывают результаты исследований, и астма, и ожирение представляют собой заболевания, формирующие в организме устойчивый воспалительный процесс. В первом случае более локальный, сосредоточенный преимущественно в стенках дыхательных путей, во втором случае - гораздо более распространенный, влияющий на многие органы и системы. Условиями поддержания такого воспаления и его дальнейшего усиления могут являться: 1) вовлечение в этот процесс больших объемов биологических тканей, в первую очередь жировой; и 2) участие в нем крупных сегментов иммунной системы, таких как врожденный и гуморальный иммунитет. Сочетание и взаимное усиление этих факторов приводит к утяжелению клинического течения астмы и затруднению контроля заболевания. 

С практической точки зрения, имеющиеся на сегодняшний день данные о взаимосвязи бронхиальной астмы и ожирения позволяют предложить несколько основных направлений в оптимизации лечения таких пациентов.

В первую очередь это повышение дозы уже используемых препаратов И-ГКС. Данный подход имеет существенную перспективу, т.к. в большинстве случаев речь идет о персистирующей астме легкого или среднетяжелого течения и имеется достаточный резерв для повышения дозы И-ГКС в пределах минимальных побочных явлений. Альтернативой этому может быть более широкое применение небулайзеров как дополнительных средств доставки, повышающих дозу препарата, доставляемого непосредственно в средние и нижние дыхательные пути.

Большие надежды связываются также с возможным участием тучных пациентов с астмой в специализированных программах по снижению веса. Особенность таких программ в данном случае состоит в ограниченной возможности использования расширенного режима физической активности больных, т.к. у многих из них это может усугубить клиническое течение основного заболевания. Еще одним фактором, затрудняющим подбор адекватного пищевого рациона у таких пациентов, является часто присутствующая при атопической форме астмы непереносимость широкого ряда продуктов питания, в том числе, и используемых в диетологии.

Следующее направление является на сегодняшний день наименее разработанным, но и наиболее перспективным. К нему относится возможное применение для базисной терапии, самостоятельно или в комбинации с более низкими дозами И-ГКС, противовоспалительных препаратов из других фармакологических групп (37). Основным ограничением этого направления, помимо собственно разработки таких препаратов, является недостаточное число рандомизированных клинических испытаний, которые могли бы подтвердить эффективность таких вариантов лечения для уже существующих препаратов. Кроме того, действующие протоколы лечения астмы предполагают использование И-ГКС, фактически, при всех вариантах ее персистирующего течения.

Наряду с этим более высокая частота обострений атопической астмы среди таких пациентов, вероятно, потребует использования немедикаметозных методов лечения, а также изменения образа жизни с учетом триггерных факторов окружающей среды. Наиболее перспективными в этой связи могут оказаться стратегии, направленные на профилактику или как минимум существенное сокращение контакта пациента с аллергеном, к которому имеется сенсибилизация.

Комплексное применение различных терапевтических подходов в лечении больных астмой при наличии ожирения, скорее всего, позволит нивелировать те неблагоприятные особенности ее течения, которые свойственны комбинации этих двух широко распространенных заболеваний.

В заключение следует отметить, что, несмотря на определенные успехи в изучении влияния ожирения на состояние пациентов с бронхиальной астмой, многое в этой области остается неясным. Требуется проведение дальнейших высокотехнологичных исследований по выяснению механизмов такого влияния на клеточном и молекулярном уровне. Необходима более детальная оценка клинических последствий взаимодействия этих заболеваний, а также анализ эффективности различных вариантов медикаментозной терапии.

Литература:

1. Mannino D.M. et al. Surveillance for asthma - United States, 1988-1999. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2002; 51: 1-13.
2. Beyther D.A. et al. Overweight, obesity and incident asthma: a meta-analysis of prospective epidemiologic studies. Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2007; 175: 661-667.
3. Sood A. et al. Lean mass predicts asthma better than fat mass among females. European Respiratory Journal. 2011; 1 (37): 65-71.
4. Kier C. et al. Childhood Overweight and Obesity and Their Association With Asthma. Journal of Asthma & Allergy Educators. 2010; October, 27.
5. Saint-Pierre P., Bourding A. et al. Are overweight asthmaics more difficult to control. Allergy 2006; 61: 79-84
7. Peters-Golden M., Swern A., et al. Influence of the body mass index on the response to controller agents. Eur. Respir. J. 2006;27:495-503.
8. Berkenbosch J. The Effect of Obesity on ICU Course in Pediatric Patients With Status Asthmaticus. Chest. 2010; 138:315A.
9. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. - М.: Русский врач, 2001. - 280 с.
10. Wellen K.E., Hotamisligil G.S. J Clin Invest. 2003; 112 (12): 1785-1788.
11. De Luca C., Olefsky J.M. Inflammation and insulin resistance. FEBS Lett. 2008; 582 (1): 97-105.
12. Hotamisligil G.S. Inflammation and Metabolic Disorders. Nature 2006, 444 (7121): 860-7.
13. Hirosumi J. et al. A central role for JNK in obesity and insulin resistance. Nature. 2002. 420: 333-336.
15. Nguyen M., Satoh H., Favelyukis S. et al. JNK and tumor necrosis factor-α mediate free fatty acid-induced insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes. Journal of Biological Chemistry. 2005; 280 (42): 35361-35371.
17. Florez H., Castillo-Florez S., Mendez A. et al. C-reactive protein is elevated in obese patients with the metabolic syndrome. Diabetes Research and Clinical Practice. 2006; 71 (1): 92-100.
18. Хаитов Р. Физиология иммунной системы. - М.: ВИНИТИ РАН, 2001. - 224 с.
19. Heijink I.H. et al Interleukin-6 promotes the production of interleukin-4 and interleukin-5 by interleukin-2-dependent and -independent mechanisms in freshly isolated human T cells. Immunology. 2002; 107: 316-324.
20. Scott H. et al. Airway Inflammation is Augmented by Obesity and Fatty Acids in Asthma. European Respiratory Journal. 2011; February, 10.
21. Chin-Chance C., Polonsky K., Schoeller D. Twenty-four-hour leptin levels respond to cumulative short-term energy imbalance and predict subsequent intake. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; 85 (8): 2685-91.
22. Taleb S., Herbin O. et al. Defective leptin/leptin receptor signaling improves regulatory T cell immune response and protects mice from atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007; 27 (12): 2691-8.
23. Festa A. et al. The relation of body fat mass and distribution to markers of chronic inflammation. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2001; 25: 1407-1415.